Uchiha Sasuke ile nefretle başlayan bir ilişkileri vardır. Bundaki ana sebep Sasuke'nin okulun birincisi ve karizmatik oluşu sebebiyle herkesin Naruto yerine Sasuke ile ilgilenmesidir. Ayrıca Naruto'nun aşkı Sakura'nın Sasuke'ye aşık olması Naruto'nun Sasuke'den iyice nefret etmesine sebep olmuştur.Ancak aradaki bu nefret naruto ve sasuke nin güçlenmesine fayda sağlayacaktır.zaman geçtikçe bu nefret -dışarıdan çok iyi bir şekilde görülemese de- çok sıkı bir arkadaşlığa dönüşmüştür. Fakat birbirlerine kendilerini kanıtlamak adına Konoha hastanesinin çatısında dövüşe başlamıştır. Bu dövüş büyük zararlar vermeden Kakashi tarafından durdurulmuştur. Fakat bu dövüş sonrasında sınıfın en kötü öğrencisi Naruto'nun bile Sasuke'den daha güçlü olduğu Sasuke tarafından görülmüş ve Sasuke özgüvenini iyice kaybetmiştir.

Sasuke'nin hayattaki amacı onu güçlü kalmaya sevketmiştir. Sasuke babası tarafından ağabeyi Itachi ile hep karşılaştırılmış ve hor görülmüştür. Uchiha Itachi, tüm klanını sadece gücünü ispatlamak adına öldürmesi sebebiyle Naruto gibi yalnız büyümüştür ve abisini durduramadığı için kendisini suçlamaktadır. Artık tek hedefi abisini bulup intikam almaktır, ancak Itachi Uchiha klanının özel yeteneği Şaringan'ın en üst seviyesi Mangekyo Sharingan'a sahiptir ve bunu en yakın arkadaşını öldürerek kazanabilmiştir. Sasuke, abisinden intikam almak adına 3. Hokage'nin öğrencileri "3 Sannin"den en tehlikeli olanı olan Orochimaru'ya gidip onunla beraber kendini çalıştırmak istemiştir. Sasuke'yi Orochimaru'ya teslim etmeye çalışan Orochimaru'nun adamları Ses Dörtlüsü yol ortasında Uzumaki Naruto, Akimichi Chouji, Nara Shikamaru, Hyuuga Neji, Inuzuka Kiba, o sırada bir hastalıkla baş etmeye çalışan Rock Lee ve sonradan yardıma gelen Sunagakure ninjaları (Gaara, Temari ve Kankurou) tarafından durdurulmuştur fakat Sasuke, Ses Dörtlüsü'nün Sasuke'ye verdiği bir hap sayesine Çuunin sınavları sırasında Orochimaru'nun Sasuke'nin boynunu ısırarak ona verdiği "Lanetli Mühür"ünü güçlendirmiştir. Bu güçle beraber başkalarının yardımı olmadan Orochimaru'ya gitmek isteyen Sasuke, Naruto tarafından durdurulmuştur. Bu dövüş sırasında Sasuke, Naruto'ya "Sen benim en iyi arkadaşımsın" demiştir. Abisi Uciha Itachi, Mangekyo Şaringana ulaşmasının yolunun en iyi arkadaşını öldürmek olduğunu söylemiştir daha önce. Ancak Sasuke, bu güce abisinin istediği şekilde değil de kendi yöntemiyle ulaşmak istediği için Naruto'yu öldürmemiştir ama Naruto'yu yenip Orochimaru'ya gitmeyi başarmıştır.

Bu sırada, Orochimaru'nun Sasuke'yi istemesinin tek sebebi ruh transferi tekniği ile Sasuke'nin Şaringan yeteneğine sahip bedenini ele geçirmektir. Bu teknik yapıldıktan sonra tekrarlanabilmesi için 3 yıl geçmesi gerekmektedir ve son seferden beri 2 yıl geçmiştir. Naruto'da Sasuke'yi bu transfer gerçekleşmeden kurtarmak için çalışmaktadır. Fakat Naruto'ya bir zaman zarfından sonra pek de gerek kalmayacaktır. Çünkü Sasuke Orochimaru için bile çok güçlü hale gelmiştir.ve Orochimaruyu zayıf anında öldürecektir! kendi çızdiği yılda gidecektir